1980年，刘小东考上中央美术学院附中，因画画在故乡小镇受尽赞美的他，突然发现自己很土：城市的同学“酷酷的，比较洋气，讲究留长发。说话开玩笑，不爱认真交流，不爱答理别人”，开口塞尚，闭口个性，“我只会画点水彩画，根本不知道‘个性’这个词。”
17岁的心高气傲的少年较上了劲，穿奇装异服，留长发。课上多是写实训练，课后他迷恋过抽象艺术，尝试过纯粹的形式探索，搞过行为艺术，在身上涂了墨汁印在画布上。
附中毕业，刘小东考进了中央美院，但仍没有找到自己的方向。困惑持续到大学毕业，毕业设计完成，他闲下来写生：当时的女友现在的妻子喻红和一个朋友站在打开的窗前。如果按照原来的构想，重点是两个人，背景可以简化，画出光线感觉就可以。但那天刘小东不停看窗外，把人物与室外风景都画得很清楚：他突然发现，绘画并不需要一个中心点，可以乱叙事，看似不搭的人物与背景会自动发生交流。“事物是有意义的，你把它们认真画出来后，别人就会产生联想。”
他带着这一发现毕业，留在美院附中当老师。1990年，陈丹青在美国唐人街一家书店里，看到《美术》杂志扉页上，两名打扮时髦的年轻人站在红砖房前，远处是田野；阳光下的青年凝眉垂目，无从开口似的，女孩半边脸在阴影里，表情滞重，画名却是《田园牧歌》。
“我当时想，中国出了个天才，画得这么好。下午看到的，晚上一回家就给小东写信。”
当时刘小东正筹办五月份的个展。在全国美展那些凌驾于普通人的艺术品中间，他觉得自己格格不入。出于对各种组织系统的反感，他决定单干，“比较自由，可以把握自己的走向。”这次画展堪称“轰动”，除了校内本专业的，校外也来了不少人，搞戏剧、搞电影的，甚至很多普通观众都来看。
刘小东画周围的人，画眼见为实的生活。这种绘画风格的出现，在当时确实很新鲜。20世纪九十年代中期之后，他不再画熟人：“我害怕画我的朋友以后，这个作品会变为商品，我会非常不好意思面对我画过的人，我以前没有想到这一点，因为以前艺术是不能换成钱的。”
汹涌吞没一切的市场经济使他把眼光转投陌生人：行走中的盲人，火车上的牌局，睡觉的民工，一切百无聊赖的小人物。随着视野扩展，他能将这些普通人置于更大的环境。2003年他画了三峡移民，2004年画金门军人，2005年的《温床》1、2号分别取自三峡的农民工与曼谷的性工作者。2006年，他的《三峡新移民》拍卖出2200万元的高价，创下当时中国当代艺术最高纪录。
随后，他在新北京画廊的墙上画了十个学生，尹吉男配以文字，展出结束后全部抹掉，这一次被作家阿城全程摄录。“画完了都把它毁了，做一个可以卖的展览是个羞耻。”刘小东回忆说。
2007年，刘小东辗转青藏高原，探讨农业文明与工业社会的关系。在画作《青藏铁路》里，海子笔下的德令哈，已被大型工厂占据。而玉树的《天葬》，天葬台不远处是正大兴土木的机场。2008年他还跑了国外很多地方，画了罗马的市民、美国的学生等。2010年4月，他为上海双年展画了《出北川》与《入太湖》，肇因是汶川地震与太湖蓝藻。
刘小东又回到位于辽宁的小镇金城，为“金城小子”系列做准备。他画的时候心无旁骛，金城的变化，KTV、台球厅、朋友家，也安排朋友仍站在巷口田间做模特……有人称他的画有温度，他认为这种温度来自金城：“小地方来的人，对物质有迷恋。因为物质匮乏，反而会观察得细一点，注重物品的质感……我不是一个完全没有故乡的城里人。”